中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦）近日，中山醫(yī)學(xué)院盧廣副教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合挪威奧斯陸大學(xué)方飛教授團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Reports》在線(xiàn)發(fā)表題為“STUB1-VCP/p97 complex regulates mitophagy via fine-tuning of PINK1 levels”的研究論文，揭示了一條不依賴(lài)于PARL切割的全長(zhǎng)PINK1降解新通路，闡明了STUB1-VCP/p97軸通過(guò)調(diào)控PINK1蛋白水平維持線(xiàn)粒體自噬穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制，為理解阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理提供了重要理論依據(jù)。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)經(jīng)典線(xiàn)粒體損傷模型證實(shí)，全長(zhǎng)PINK1在損傷后期主要經(jīng)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解，且該過(guò)程不依賴(lài)于傳統(tǒng)的PARL蛋白酶切割。利用SILAC定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，團(tuán)隊(duì)篩選并驗(yàn)證了泛素E3連接酶STUB1和AAA+ ATP酶VCP/p97是調(diào)控全長(zhǎng)PINK1穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子：STUB1催化全長(zhǎng)PINK1發(fā)生K48連接型泛素化修飾，隨后VCP/p97復(fù)合物識(shí)別并提取泛素化的PINK1，將其遞送至蛋白酶體降解。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，STUB1-VCP/p97軸功能受阻會(huì)導(dǎo)致全長(zhǎng)PINK1異常積累，這不僅不會(huì)增強(qiáng)線(xiàn)粒體自噬，反而產(chǎn)生抑制作用。在分子機(jī)制層面，過(guò)量的PINK1會(huì)過(guò)度激活Parkin蛋白，加速其自身泛素化降解，進(jìn)而導(dǎo)致受損線(xiàn)粒體表面泛素化信號(hào)不足及關(guān)鍵自噬受體OPTN和NDP52招募缺陷，最終阻礙損傷線(xiàn)粒體的清除。
該調(diào)控軸的生理和病理意義在多層面得到驗(yàn)證。細(xì)胞水平上，其缺失會(huì)引發(fā)線(xiàn)粒體形態(tài)和功能異常；在阿爾茨海默病患者海馬腦區(qū)中，STUB1、VCP/p97及Parkin蛋白水平均顯著下降；在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)模型中，該軸的缺失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元線(xiàn)粒體自噬缺陷和聯(lián)想學(xué)習(xí)記憶能力受損。該研究為理解線(xiàn)粒體質(zhì)量控制機(jī)制提供了新視角，也為神經(jīng)退行性疾病的干預(yù)提供了潛在靶點(diǎn)。
中山醫(yī)學(xué)院博士研究生林錦怡、碩士研究生黃澤波、博士后吳勇和挪威奧斯陸大學(xué)張?jiān)婄┦繛檎撐墓餐谝蛔髡?，盧廣副教授與方飛教授為共同通訊作者。
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