中大新聞網(wǎng)訊（通訊員孫遠帆）中山大學張銳教授團隊日前在國際生物技術頂級期刊Nature Biotechnology發(fā)表重要研究成果。該研究首次提出名為MIRROR的全新內(nèi)源性ADAR招募gRNA設計理念，顯著提高了RNA編輯效率，這一突破為RNA編輯技術走向臨床應用注入了強勁動力，同時也為相關疾病的精準治療描繪了全新藍圖。
與傳統(tǒng)DNA編輯不同，RNA編輯避免了對基因組的永久性修改，其可控、可逆的特性大幅提升了基因治療的安全性。特別是基于內(nèi)源性ADAR的RNA編輯系統(tǒng)，能有效規(guī)避外源酶過表達可能引發(fā)的全局脫靶效應和潛在致癌風險，加之遞送系統(tǒng)成熟，其安全性和成藥性被業(yè)界廣泛看好，成為RNA編輯藥物研發(fā)最具潛力的方向。
然而，基于內(nèi)源性ADAR的RNA編輯技術目前面臨效率較低的瓶頸。傳統(tǒng)ADAR gRNA設計通常采用完全互補的特異性域，但研究顯示這種結構并非ADAR的最佳底物。研究團隊開發(fā)出模擬天然底物構象的gRNA設計算法，并經(jīng)高通量篩選得到高效MIRROR gRNA。實驗結果表明，MIRROR gRNA的編輯效率最高可達傳統(tǒng)gRNA的5.7倍，在小鼠體內(nèi)實現(xiàn)了超過80%的編輯效率。
“我們利用短鏈修飾化的MIRROR gRNA 在細胞模型中成功修復了α1-抗胰蛋白酶缺乏癥基因SERPINA1的E342K致病突變，編輯效率高達90%以上，這展示了 MIRROR在精準治療遺傳性疾病方面的巨大潛力。”張銳說。
原文鏈接： https://www.nature.com/articles/s41587-025-02628-6
