中大新聞網(wǎng)訊（通訊員鄭敏珊）2024年5月31日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授牽頭開展的III期HARMONi-A（AK112-301）研究期中分析結(jié)果，被2024年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）收錄為口頭報告，由張力教授在ASCO會上作口頭報告。研究結(jié)果同步在國際頂尖權(quán)威期刊《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）在線發(fā)表。本文的通訊作者是中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授，共同第一作者包括中山大學(xué)腫瘤防治中心方文峰教授、趙媛媛主任醫(yī)師、黃巖主任醫(yī)師等。
HARMONi-A研究是首個比較了依沃西單抗聯(lián)合化療與單獨化療在EGFR-TKI耐藥的EGFR突變晚期或轉(zhuǎn)移性nsq-NSCLC療效的雙盲、安慰劑對照、隨機的III期研究。“依沃西單抗聯(lián)合化療”突破EGFR-TKI治療后耐藥的臨床困境，為EGFR-TKI耐藥的非小細胞肺癌患者帶來全新的標準治療方案。HARMONi-A研究也彰顯了“中國學(xué)者+本土新藥”組合的強勁實力，是國際學(xué)術(shù)界對國產(chǎn)首創(chuàng)雙抗新藥方案的認可。
EGFR-TKI是EGFR突變非小細胞肺癌的標準一線治療，但獲得性耐藥不可避免。目前臨床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI治療進展患者，最佳的治療選擇仍然有限。
2021年11月，張力教授牽頭的III期HARMONi-A研究在中國啟動，全國55個研究中心共納入322例EGFR-TKI治療失敗的非小細胞肺癌，隨機（1:1）接受依沃西單抗（n=161）或安慰劑（n=161）聯(lián)合培美曲塞+卡鉑Q3W 4個周期治療，隨后接受依沃西單抗+培美曲塞或安慰劑+培美曲塞的維持治療。主要終點是根據(jù)RECISTv1.1標準由獨立放射學(xué)評審委員會（IRRC）評估的意向治療（ITT）人群的無進展生存期（PFS）。
經(jīng)過近3年的多中心雙盲、安慰劑對照、隨機的III期研究，HARMONi-A研究呈現(xiàn)出令業(yè)界驚喜的結(jié)果。
延長無進展生存期，疾病進展或死亡風(fēng)險降低54%
截至2023年3月10日，中位隨訪時間為7.89個月，期中分析結(jié)果顯示，依沃西單抗聯(lián)合方案相比化療可顯著延長患者無進展生存期（PFS）（7.06個月vs 4.8個月，HR=0.46，95% CI 0.34~0.62，P<0.001），降低疾病進展或死亡風(fēng)險達54%。
依沃西單抗聯(lián)合化療在3個月（94.7%對69.7%）、6個月（55.4%對33.1%）和9個月（37.9%對18.3%）的無進展生存期率均高于單獨化療。
亞組分析顯示，幾乎所有預(yù)設(shè)亞組都觀察到與總?cè)巳阂恢碌臒o進展生存期獲益，并具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。在接受第三代EGFR-TKI治療失?。℉R 0.48, 95% CI 0.35-0.66）、基線有腦轉(zhuǎn)移（HR 0.40, 95% CI 0.22-0.73）、EGFR突變?yōu)?9號外顯子缺失（HR 0.48, 95% CI 0.32-0.73）以及T790M突變陽性（HR 0.22, 95% CI 0.09-0.54）的患者亞組中，依沃西單抗聯(lián)合方案均顯示出無進展生存期獲益優(yōu)勢。
意向治療人群（ITT）的無進展生存期
腦轉(zhuǎn)移患者的無進展生存期
不伴有腦轉(zhuǎn)移患者的無進展生存期
HARMONi-A方案的獲益優(yōu)勢
緩解率更高，長期獲益勢明顯
依沃西單抗聯(lián)合化療對比化療組的客觀緩解率（ORR）為50.6%（95% CI 42.6-58.6）和35.4%（95% CI 28.0-43.3）。截至2023年12月，中位隨訪時間為17.6個月，依沃西聯(lián)合方案中位總生存期為17.1個月，對照組中位生存期為14.5個月，降低死亡風(fēng)險20%（HR 0.8，95% CI: 0.59 ~1.08）。敏感性分析顯示，依沃西單抗聯(lián)合方案組觀察到生存期有明顯延長趨勢，降低死亡風(fēng)險23%（HR 0.77，95% CI: 0.56 ~1.07 ）。
OS生存曲線圖
研究結(jié)果表明，HARMONi-A方案整體安全可控，兩組間常見不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。兩組的治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)（TEAE）發(fā)生率分別為61.5%和49.1%，其中最常見的為化療相關(guān)不良事件?！?級免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生率分別為6.2%和2.5%；≥3級VEGF相關(guān)不良事件發(fā)生率為3.1%和2.5%。
