中山大學(xué)新聞網(wǎng)（通訊員 張玉琦）近日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院生化系潘超云團隊，聯(lián)合中山一院婦科劉軍秀、李潔團隊及華中科技大學(xué)同濟醫(yī)院婦科高慶蕾團隊，在Cell Metabolism發(fā)表題為“Serotonin-licensed macrophages potentiate chemoresistance via inositol metabolic crosstalk in ovarian cancer”的研究，首次揭示外周血清素（5-HT）通過腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）增強腫瘤細胞DNA同源重組修復(fù)、導(dǎo)致卵巢癌化療耐藥的作用機制，并創(chuàng)新性地提出將常用抗抑郁藥氟西汀（SSRI類）作為化療增敏劑的潛在治療策略。

研究團隊構(gòu)建了模擬臨床耐藥演進過程的高級別漿液性卵巢癌小鼠模型，結(jié)合單細胞測序與代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)：浸潤至腫瘤的血小板釋放的血清素，會作用于表達受體HTR7的特定巨噬細胞亞群，進而激活HTR7-PLC-Ca2?信號軸，刺激該群巨噬細胞大量分泌細胞外囊泡，并將肌醇代謝關(guān)鍵酶（如PI4K2A、ITPKC）等遞送到腫瘤細胞，導(dǎo)致腫瘤細胞核內(nèi)的肌醇-1,3,4,5-四磷酸（IP4）水平顯著升高。核內(nèi)的IP4通過直接結(jié)合MRE11，增強MRE11-DNA親和力，從而提升腫瘤細胞的HR修復(fù)能力，導(dǎo)致對鉑類藥物及PARP抑制劑耐藥。

團隊發(fā)現(xiàn)，使用臨床已廣泛應(yīng)用的選擇性血清素再攝取抑制劑氟西汀降低外周血清素水平，可有效抑制HTR7+ 巨噬細胞的活化與囊泡分泌，降低腫瘤細胞內(nèi)肌醇代謝及HR修復(fù)水平，從而增強腫瘤對化療的敏感性。在多種小鼠模型及人源腫瘤異種移植模型中，氟西汀與化療聯(lián)用，顯著延緩腫瘤復(fù)發(fā)、減少腫瘤負荷，且未增加明顯毒副作用。

圖1 工作機制圖

該研究不僅首次揭示了“神經(jīng)遞質(zhì)-免疫細胞-代謝互作-腫瘤DNA損傷修復(fù)”跨系統(tǒng)的調(diào)控軸，并且提出了SSRI類抗抑郁藥作為化療增敏劑的潛在應(yīng)用策略。研究團隊后續(xù)將進一步積極推進相關(guān)臨床試驗，以驗證“化療+SSRI維持”方案在卵巢癌患者中的療效與安全性。

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https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.011