中大新聞網(wǎng)訊(通訊員王月嬌）7月21日，附屬第五醫(yī)院陳明遠教授團隊在國際權(quán)威期刊《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上發(fā)表了放射抵抗和免疫逃逸的最新研究成果。

研究團隊對24例患者的39個初治-復(fù)發(fā)配對組織樣本行單細胞測序與空間轉(zhuǎn)錄組測序，解析初治-復(fù)發(fā)鼻咽癌腫瘤微環(huán)境差異。研究團隊鑒定了與復(fù)發(fā)鼻咽癌放療抵抗顯著相關(guān)的腫瘤相關(guān)成纖維細胞亞群：MCAM+ 肌成纖維細胞（MCAM+ myCAFs）。分子機制研究發(fā)現(xiàn)，MCAM+ myCAFs通過分泌IV型膠原與腫瘤細胞表面ITGA2結(jié)合并激活FAK-PI3K-AKT信號軸，進一步，調(diào)控DNA損傷修復(fù)的核內(nèi)特異轉(zhuǎn)錄因子，增強腫瘤細胞輻射抵抗。此外，IV型膠原能顯著抑制T細胞浸潤，導(dǎo)致腫瘤細胞免疫逃逸發(fā)生。相反，腫瘤細胞在接受輻照后，會釋放大量炎癥因子TGF-β，誘導(dǎo)并維持MCAM+ myCAFs的表型和功能維持。

研究團隊還進一步發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)鼻咽癌腫瘤微環(huán)境中介導(dǎo)的特異免疫逃逸機制：1.一類細胞毒功能受損的組織駐留型T細胞（ZNF683+ CD8+T）顯著富集；2.B細胞及三級淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)顯著降低；3.腫瘤細胞與髓系細胞空間距離更近且廣泛存在CD47-SIRPa相互作用。

研究機制圖

根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊提出靶向腫瘤微環(huán)境逆轉(zhuǎn)放療抵抗和免疫逃逸的治療策略。例如，采用TGF-β抑制劑Galunisertib或AKT抑制劑MK2206聯(lián)合超分割放療，在超分割放療“減毒”的基礎(chǔ)上，聯(lián)合精準靶向治療，逆轉(zhuǎn)放療抵抗，有望進一步提高復(fù)發(fā)鼻咽癌二程放療的療效。此外，在免疫治療失敗的復(fù)發(fā)患者中，采用CD47抗體Evorpacept，有望逆轉(zhuǎn)免疫逃逸，進一步提高全身藥物治療療效。相關(guān)臨床試驗正在進行中。