中大新聞網(wǎng)訊（通訊員齊煒煒、方珍珍）Kallistatin（KAL），由SERPINA4編碼，是主要表達在肝細胞中的分泌蛋白。高國全教授團隊長期從事糖尿病、腫瘤代謝與病理性血管新生關鍵調(diào)控分子的機制研究，以往的研究證明了糖尿病患者外周血中的KAL水平明顯升高，可以激活核因子κB（NF-κB）信號通路，導致糖尿病傷口組織的炎癥。目前團隊在該研究領域取得了新的進展：
非酒精性脂肪肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一系列肝臟相關疾病的總稱，包括肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化等肝臟疾病，全球NAFLD的患病率高達25%。在亞洲有很大比例的NAFLD病人并不肥胖，文獻報道，非肥胖型的NAFLD病人甘油三酯水平通常更高；高脂血癥，特別是高甘油三酯血癥，是NAFLD的獨立危險因素。但是介導高脂血癥和NAFLD進程的關鍵調(diào)控分子尚不明確。
2024年3月12日，中山大學中山醫(yī)學院高國全、周倜、楊霞教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“Elevated Kallistatin promotes the occurrence and progression of non-alcoholic fatty liver disease”的研究論文。該研究基于數(shù)據(jù)庫分析、臨床樣本分析、轉基因小鼠模型和轉錄組學研究等，證明了HTG中異常升高的肝分泌因子KAL通過靶向CGI-58/NF-κB/TNF-α信號通路參與調(diào)控NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。該研究明確了介導高脂血癥向NAFLD發(fā)展的關鍵調(diào)控分子，闡明了KAL通過LRP6/PKA/GSK3β信號通路下調(diào)TG水解的關鍵酶ATGL及其共激活因子CGI-58導致肝脂肪變性，下調(diào)的CGI-58通過非ATGL依賴的途徑激活NF-κB p65/TNFα炎癥通路促進NASH的發(fā)生，同時揭示了HTG中KAL上調(diào)的機制。這些發(fā)現(xiàn)為阻斷高脂血癥向脂肪變性及NASH進展提供了新思路和新靶點，本研究聚焦中國常見的非肥胖型NAFLD人群，具有較強的臨床價值。專職科研人員方珍珍副研究員為論文的第一作者。
阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種進行性神經(jīng)退行性疾病，也是一種高度異質(zhì)性的衰老相關疾病，是認知功能下降最常見的原因。隨著人口老齡化問題的逐漸加劇，AD已然成為一個全球公共衛(wèi)生問題，因此對AD的發(fā)病原因和治療靶點的研究一直是神經(jīng)科學領域的熱點和難點。越來越多的報道表明代謝紊亂和AD患者認知障礙之間存在密切關系。糖尿病、高脂血癥及肥胖均為AD的高風險因素。
2024年3月14日，中山大學中山醫(yī)學院齊煒煒、高國全、楊霞教授團隊在Pharmacological Research上發(fā)表了題為“Kallistatin leads to cognition impairment via downregulating glutamine synthetase”的研究論文。該研究基于GEO數(shù)據(jù)庫、臨床樣本分析、轉基因小鼠模型驗證等，證明了AD患者血清中Kallistatin含量顯著增多；明確了KAL-TG小鼠出現(xiàn)記憶認知功能、海馬突觸可塑性下降及谷氨酸穩(wěn)態(tài)失衡，證明過表達kallistatin通過破壞谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)誘發(fā)谷氨酸興奮性毒性；分子水平上，發(fā)現(xiàn)Kallistatin通過調(diào)節(jié)谷氨酰胺合成酶（GS）的乙?；?泛素化修飾來促進其降解。GS激動劑可以有效改善KAL-TG小鼠的突觸可塑性及記憶認知功能；傳統(tǒng)降脂藥物非諾貝特具有下調(diào)Kallistatin、上調(diào)GS，延緩小鼠記憶認知功能下降的效果。本研究為臨床上早期預防和治療AD提供了新的理論依據(jù)和干預靶點。
以上研究得到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委等項目資助。該研究與蔣斌教授團隊合作，李勃興教授提供指導幫助，得到中山大學實驗動物中心、醫(yī)科公共平臺（廣州校區(qū)）的大力支持。
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