中大新聞網(wǎng)訊（通訊員信文君）神經(jīng)病理性疼痛影響了全球約7-10%的人口，對人們的生活質(zhì)量造成重大影響，并嚴重妨害精神心理健康。由于常規(guī)鎮(zhèn)痛藥往往在提供有限的治療效果的同時引起嚴重的毒副作用，神經(jīng)性疼痛的臨床管理一直面臨重大挑戰(zhàn)。為了開發(fā)新的治療策略，了解疾病的基本病理生理機制至關(guān)重要。

多層次的表觀調(diào)控修飾（包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)）是調(diào)節(jié)痛相關(guān)基因表達的重要機制。既往的研究主要集中在研究DNA甲基化和組蛋白修飾上。越來越多的證據(jù)表明，mRNA水平的修飾也可以在調(diào)節(jié)基因表達方面發(fā)揮長期作用。N4-乙酰胞嘧啶(ac4C)是一種古老且進化上保守的修飾，存在于從古細菌到人類的廣泛RNA中。新近研究發(fā)現(xiàn)ac4C能夠通過轉(zhuǎn)錄后機制調(diào)節(jié)mRNA翻譯效率和穩(wěn)定性，但其在神經(jīng)性疼痛發(fā)生發(fā)展中起到的作用還尚未可知。

2023年10月25日，中山大學中山醫(yī)學院信文君教授，中山大學腫瘤防治中心謝敬敦教授、謝丹教授合作，在Advanced Science期刊上發(fā)表了題為“Ac4C Enhances the Translation Efficiency of Vegfa mRNA and Mediates Central Sensitization in Spinal Dorsal Horn in Neuropathic Pain”的研究論文。

團隊研究結(jié)果證實了mRNA的ac4C修飾參與神經(jīng)損傷誘導的大鼠神經(jīng)病理性疼痛進程。研究者通過生物信息學分析和acRIP驗證，確定了Vegfa mRNA 3’UTR的特定位點在疼痛模型中表現(xiàn)出ac4C修飾水平的顯著增加。通過整合多個Omics數(shù)據(jù)集（包括acRIP-seq、Ribo-seq和RNA-seq），發(fā)現(xiàn)Vegfa mRNA上的ac4C修飾可能通過影響翻譯效率來調(diào)節(jié)下游VEGFA蛋白表達。進一步的在體和離體實驗證明ac4C修飾調(diào)控翻譯效率介導的VEGFA上調(diào)增強了脊髓中樞敏化，并隨后導致機械性痛覺敏感和熱痛覺敏感。這些結(jié)果為ac4C修飾參與調(diào)節(jié)靶分子翻譯效率及其在神經(jīng)性疼痛中的作用提供了直接證據(jù)。

科學假說模式圖：ac4C修飾酶NAT10介導的VEGFA表達上調(diào)參與神經(jīng)病理性疼痛的機制

中山大學中山醫(yī)學院副教授徐婷、博士研究生王靜和中山大學附屬第一醫(yī)院鄔艷為該論文的共同第一作者。該研究受國家自然科學基金項目、廣東省自然科學基金項目和廣州市科技計劃等項目資助。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303113