5月4日，我校腫瘤防治中心院長徐瑞華課題組在著名期刊Cell Research 上在線發(fā)表了題為“食道小細(xì)胞癌基因圖譜”的文章（IF：15.6）。
文章首次報道了食道小細(xì)胞癌(SCCE)的基因組圖譜，揭示了食道小細(xì)胞癌中基因組水平的改變，為更好地理解食道小細(xì)胞癌的發(fā)病機制和尋找有效治療靶點和策略提供重要理論依據(jù)。
食道小細(xì)胞癌（SCCE）是最常見的肺外小細(xì)胞癌，占所有食道癌的1％-2.8％[1]。大多數(shù)食道小細(xì)胞癌患者在診斷后2年內(nèi)死亡，中位生存期僅為8-13個月。由于食道小細(xì)胞癌發(fā)病率極低，國際上缺乏基礎(chǔ)和前瞻性臨床研究，并且因其與小細(xì)胞肺癌的組織學(xué)和臨床的表現(xiàn)特征類似，食道小細(xì)胞癌的治療一般采用已確立的小細(xì)胞肺癌治療策略。
化療最初對食道小細(xì)胞癌有效，但大多數(shù)患者會快速發(fā)生復(fù)發(fā)或進(jìn)展并在幾個月內(nèi)死亡[2]。迫切需要更有效和精確針對食道小細(xì)胞癌的治療策略，但缺乏關(guān)于這種致命性疾病的基因特點研究，很大層度上阻礙了對該疾病研究和治療的發(fā)展[3]。既往的基因組測序研究揭示了兩種常見食道惡性腫瘤，食道鱗癌和食道腺癌的潛在分子驅(qū)動事件，并顯示它們具有獨特的分子特征，表明原發(fā)食道腫瘤的異質(zhì)性[4, 5]。
腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊自2012年起開展了食道小細(xì)胞癌的系列研究，曾牽頭進(jìn)行了國際最大宗關(guān)于食道小細(xì)胞癌的回顧性研究，首次提出了對不同分期患者的治療原則 [6]；進(jìn)一步通過臨床病理研究發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞標(biāo)記物L(fēng)gr5高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、晚期、對化療反應(yīng)不佳和預(yù)后較差顯著相關(guān)[7]。
為了解這種致命性疾病的基因組特點，并為開發(fā)新的診斷標(biāo)志物和治療靶點，由我校腫瘤防治中心徐瑞華教授牽頭開展了本研究。團隊歷時五年，聯(lián)合了全國8家醫(yī)療或科研機構(gòu)（中山大學(xué)腫瘤防治中心、華大生命科學(xué)研究院、福建省腫瘤醫(yī)院、鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院、揭陽市人民醫(yī)院），通過高深度捕獲測序、拷貝數(shù)芯片、和全外顯子組對55例SCCE的腫瘤組織和癌旁正常組織進(jìn)行檢測，結(jié)合一系列生物信息學(xué)分析和分子生物學(xué)實驗，在世界范圍內(nèi)首次揭示食道小細(xì)胞癌的基因組特征。
小細(xì)胞食管癌突變圖譜、拷貝數(shù)變異圖譜以及和其他腫瘤的比較
在本研究中，研究人員首次構(gòu)建了完整的食道小細(xì)胞癌基因組圖譜，發(fā)現(xiàn)了8個高頻突變基因，包括5個在癌癥中研究的比較廣泛的基因TP53、RB1、NOTCH 1、FAT1和FBXW7；以及3個未在腫瘤中報道過的高頻突變基因PDE3A、PTPRM和CBLN2。
研究還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期、p53、Notch 信號通路以及Wnt通路相關(guān)基因的體細(xì)胞改變積累。提示這些通路的改變可能是導(dǎo)致食道小細(xì)胞癌惡性進(jìn)展的關(guān)鍵。其中Wnt/β-catenin通路中DVL3和上游基因的擴增、以及下游分子的表達(dá)上調(diào)，證實了該通路在食道小細(xì)胞癌中顯著激活，是食道小細(xì)胞癌中重要的分子事件，今后需要進(jìn)一步研究這一現(xiàn)象背后的機制。
研究還發(fā)現(xiàn)了與染色質(zhì)重塑過程有關(guān)基因的顯著改變，并觀察到食道小細(xì)胞癌中與小細(xì)胞肺癌相似的體細(xì)胞基因組改變，如p53和RB1缺失以及Notch家族中的突變。其中，攜帶Notch家族基因突變的病人生存顯著差于未攜帶Notch家族基因突變的病人。
此外，通過和多種腫瘤的突變圖譜和拷貝數(shù)變異圖譜對比分析發(fā)現(xiàn)，食道小細(xì)胞癌與小細(xì)胞肺癌相比更接近食道鱗癌和頭頸部鱗癌，提示來源于食道的小細(xì)胞癌與來自肺的小細(xì)胞癌有不同的生物學(xué)背景。這些結(jié)果提示來自不同部位的小細(xì)胞癌具有異質(zhì)性，并不能被作為同一類型疾病診治。
本研究揭示了食道小細(xì)胞癌的基因圖譜，發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的基因組變異，并為更好地理解食道小細(xì)胞癌的發(fā)病機制和為這類惡性疾病患者制定更好的治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
