中大新聞網(wǎng)訊（通訊員葉林森）近日，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院楊揚教授肝臟外科團(tuán)隊與中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項鵬教授團(tuán)隊合作在肝臟病學(xué)頂級期刊Journal of Hepatology在線發(fā)表題為“Combined inhibition of surface CD51 and γ-secretase-mediated CD51 cleavage improves therapeutic efficacy in experimental metastatic hepatocellular carcinoma”的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)整合素家族蛋白CD51促進(jìn)肝細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的全新機(jī)制，為以整合素為靶點的綜合腫瘤治療提供了重要理論支撐，開拓了未來發(fā)展思路，具有很強的臨床轉(zhuǎn)化價值。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝臟外科學(xué)科帶頭人楊揚教授，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院項鵬教授作為共同通訊作者。

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）作為全球第二大致死惡性腫瘤，在確診時往往已伴發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重限制了肝癌患者預(yù)后。然而針對其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前可用的治療手段十分有限。進(jìn)一步明確肝癌在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，進(jìn)而開發(fā)相應(yīng)的靶向治療策略，對改善晚期肝癌患者預(yù)后至關(guān)重要。

由于HCC患者通常有明確的前驅(qū)病理學(xué)改變，即“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲，超過80%的HCC患者具有纖維化或肝硬化背景。針對這一特征，大量研究證實了纖維化腫瘤微環(huán)境與肝癌惡性進(jìn)展及患者預(yù)后的高度相關(guān)性。作為主要胞膜蛋白家族之一，整合素家族是腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境密切通訊的關(guān)鍵媒介，對于多種實體腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移均具有促進(jìn)作用。也因此，整合素家族被認(rèn)為是極具前景的晚期腫瘤治療靶點。其中，針對整合素αv（CD51）的藥物開發(fā)與臨床試驗最為火熱。以西侖吉肽（cilengitide）作為代表的小分子CD51抑制劑在臨床前及早期臨床研究中均表現(xiàn)出良好的安全性及抗腫瘤效果。然而，在大規(guī)模III期臨床研究中，cilengitide卻并未展現(xiàn)出有效的抗腫瘤效應(yīng)，研究最終以失敗告終，失敗的原因也尚未闡明。

針對這一問題，研究人員系統(tǒng)性闡明了CD51作為腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵分子，存在一種潛在的作用機(jī)制“逃逸”了西侖吉肽的抑制作用。具體而言，CD51可接受γ-分泌酶(γ-secretase)介導(dǎo)的跨膜切割并產(chǎn)生游離的CD51胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（CD51-ICD）。而CD51-ICD能夠“忽視”西侖吉肽的抑制作用而獨立發(fā)揮促腫瘤效應(yīng)。進(jìn)一步，研究人員通過多種臨床相關(guān)動物模型發(fā)現(xiàn)當(dāng)聯(lián)合γ-分泌酶抑制劑LY3039478時，以西侖吉肽為基礎(chǔ)的治療顯示出顯著改善的抗腫瘤效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)提示西侖吉肽及LY3039478聯(lián)合療法是一種具有前景的肝癌治療策略，為在臨床環(huán)境中重新評估西侖吉肽提供了理論基礎(chǔ)，并強調(diào)了在未來針對CD51的臨床試驗中確定更精確的患者亞群的重要性。

機(jī)制模式圖

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.08.007