中大新聞網(wǎng)訊（通訊員康峻鳴）近日，附屬第一醫(yī)院膽胰外科殷曉煜教授團隊通過構建患者來源異種移植模型，并結合多組學分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)核核糖核蛋白C（HNRNPC）在化療耐藥腫瘤中顯著上調(diào)。體內(nèi)體外實驗進一步證實，HNRNPC的異常高表達可促進PDAC對吉西他濱的耐藥性。相關研究成果發(fā)表在《先進科學》。
胰腺導管腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，其中吉西他濱化療耐藥是導致患者預后不良的關鍵因素。機制研究表明，組蛋白乳酸化修飾驅(qū)動了HNRNPC的高表達。HNRNPC以N6-甲基腺苷（m6A）表觀遺傳依賴的方式上調(diào)TNF受體相關因子6（TRAF6）的表達，進而激活自噬通路，介導吉西他濱耐藥。
同時，HNRNPC通過調(diào)控醛脫氫酶1家族成員A3（ALDH1A3），激活代謝重編程，增強糖酵解并進一步上調(diào)組蛋白乳酸化水平，從而形成一條維持化療耐藥的正反饋環(huán)路。值得注意的是，ALDH1A3抑制劑673A靶向該調(diào)控環(huán)路，在PDX模型中與吉西他濱表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤效應。該研究不僅揭示了一個由組蛋白乳酸化驅(qū)動、經(jīng)HNRNPC介導的自噬激活促進胰腺導管腺癌化療耐藥的正反饋機制，也為通過靶向表觀遺傳介導的代謝重編程來克服PDAC吉西他濱耐藥提供了潛在的臨床干預策略。
附屬第一醫(yī)院副院長、膽胰外科學科帶頭人殷曉煜教授為該論文的通訊作者。殷曉煜教授長期致力于膽胰惡性腫瘤的發(fā)病機制及精準治療研究。團隊成員，黃錫泰副主任醫(yī)師、碩士生陳教、博士生朱恩良以及博士后馬銘鍵為該論文的共同第一作者。
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202510483
