中大新聞網(wǎng)訊（通訊員伍芷瑩、吳奇雯）7月24日，中山大學腫瘤防治中心教授團隊徐瑞華聯(lián)合陸軍軍醫(yī)大學副教授趙霞團隊，發(fā)現(xiàn)腸道共生菌菲氏阿利斯特菌是一種潛在的免疫治療療效預測生物標志物，并深入揭示了其增強腫瘤免疫治療效果的具體機制，為實體瘤的免疫治療耐藥難題提供了新的微生物聯(lián)合治療策略。相關成果發(fā)表于《癌細胞》。
免疫治療的出現(xiàn)為腫瘤治療帶來了革命性突破。目前，包括程序性死亡受體1（PD-1）及其配體PD-L1在內(nèi)的多種免疫檢查點抑制劑已被批準用于多種惡性腫瘤的治療。然而，多種實體瘤的免疫治療單藥應答率極低，例如結(jié)直腸癌患者中超過95%為微衛(wèi)星穩(wěn)定型腸癌，其免疫治療應答率僅為1-2%。因此，如何逆轉(zhuǎn)實體瘤的免疫治療耐藥成為當前臨床研究的重大難題。
近年來，腸道菌群作為人體的“第二基因組”，通過調(diào)控宿主免疫系統(tǒng)和維持黏膜屏障功能，構建了一個動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡，成為影響免疫治療療效的重要因素。越來越多的研究表明，利用腸道菌群提升免疫治療效果具有重要臨床前景。盡管如此，由于腸道菌群具有極高的多樣性和豐度，其與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用機制尚未被完全闡明。
針對上述科學問題，研究團隊利用免疫治療隊列患者糞便樣本的宏基因組測序，發(fā)現(xiàn)菲氏阿利斯特菌的腸道豐度與患者較好的免疫治療預后密切相關。隨后通過無菌小鼠等臨床前模型，結(jié)合單細胞測序、轉(zhuǎn)錄組及蛋白組等多組學分析，發(fā)現(xiàn)腸道中的菲氏阿利斯特菌可釋放一種膜蛋白（LIPOAF）進入腫瘤，該膜蛋白可以作為Toll樣受體2（TLR2）的配體激活經(jīng)典樹突狀細胞的TLR2-NF-κB信號通路，促進下游CXC-趨化因子配體16（CXCL16）的表達，使得腫瘤組織局部CXCL16濃度升高，最終招募表達對應趨化因子C-X-C-基元受體6（CXCR6）的效應性CD8+T細胞浸潤至腫瘤，增強抗腫瘤免疫應答，為增敏免疫治療提出了新的潛在聯(lián)合治療策略。
研究團隊利用免疫治療隊列患者的糞便宏基因組測序數(shù)據(jù)，并結(jié)合臨床預后信息，篩選出與免疫治療預后良好密切相關的腸道共生菌菲氏阿利斯特菌。進一步臨床前模型發(fā)現(xiàn)菲氏阿利斯特菌活菌治療能夠增強小鼠免疫治療療效并延長生存期。機制探索發(fā)現(xiàn)，菲氏阿利斯特菌促進經(jīng)典樹突狀細胞分泌CXCL16，趨化CXCR6+CD8+T細胞趨化到腫瘤局部發(fā)揮抗腫瘤免疫效應，增強免疫治療療效。同時，研究團隊系統(tǒng)評估了小鼠主要臟器的炎癥水平，發(fā)現(xiàn)菲氏阿利斯特菌活菌治療并不引起全身毒性反應，可以安全、高效地增強免疫治療應答。
為闡明具體起效機制，研究團隊通過單細胞測序、流式細胞術及免疫熒光等方法描繪了菲氏阿利斯特菌活菌治療后腫瘤微環(huán)境的變化，發(fā)現(xiàn)該共生菌可以特異性產(chǎn)生一種脂蛋白LIPOAF。LIPOAF與樹突狀細胞表面的TLR2受體結(jié)合，激活NF-κB信號通路，促進經(jīng)典樹突狀細胞中CXCL16的表達及分泌，使得腫瘤微環(huán)境中CXCL16濃度升高，進一步招募表達對應趨化受體CXCR6的效應性CD8+T細胞浸潤至腫瘤，同時促進CD8+T細胞的干擾素γ、顆粒酶B等殺傷分子的表達，最終增強抗腫瘤免疫應答。
綜上，研究團隊聚焦于提高實體瘤免疫治療療效的臨床需求，從腸道菌群的角度出發(fā)，篩選并驗證了具有免疫增效作用的關鍵腸道共生菌菲氏阿利斯特菌，系統(tǒng)揭示了其增強實體瘤免疫治療療效的具體機制。研究不僅為腫瘤免疫治療應答的預測提供了潛在的生物標志物，同時，開發(fā)基因工程菌、LIPOAF蛋白制劑成為提高免疫治療療效的潛在策略之一，為未來微生物療法的臨床轉(zhuǎn)化創(chuàng)新提供了新的方向。
