編者按：本篇報道為“中山大學(xué)科研成果系列報道”的第九篇，介紹我校附屬第一醫(yī)院泌尿外科羅俊航教授和陳煒教授團隊牽頭組織的國內(nèi)多中心腎癌轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究成果。

羅俊航教授團隊簡介：

羅俊航教授腎癌MDT團隊包含了腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、放療科、影像科、病理科等多學(xué)科專家，實現(xiàn)了不同學(xué)科與臨床科研一體化。該團隊承擔(dān)了國家重點研發(fā)計劃腎癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點專項，初步建立了中國腎癌數(shù)據(jù)庫，并制定了中國局限性腎癌精準(zhǔn)診療方案，獲得國際同行認(rèn)可，相關(guān)成果刊登在國際頂級醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀·腫瘤》，也是國內(nèi)腎癌研究界乃至泌尿外科界首次在《柳葉刀》系列雜志發(fā)表創(chuàng)新性成果。

羅俊航教授本人獲得2017年國家杰出青年科學(xué)基金。

記者（以下簡稱“記”）：團隊是如何關(guān)注到腎癌術(shù)后復(fù)發(fā)高危病人識別這一課題的？通過建立分子預(yù)測模型來提高腎癌術(shù)后“高危”復(fù)發(fā)患者的識別率這一研究思路又是如何產(chǎn)生的？

羅俊航教授團隊（以下簡稱“羅”）：陳煒教授與我都是全職的臨床醫(yī)生，我們腎癌團隊在陳煒教授的帶領(lǐng)下，最早在華南地區(qū)將達芬奇機器人應(yīng)用到腎癌的臨床治療中去。此外，為了解決臨床工作和學(xué)科討論中遇到的難題，我們還建立了一支由多個學(xué)科的資深專家共同探討病情，為病人制定個性化診療方案的腎癌MDT團隊。

2015年，陳煒教授和羅俊航教授外科團隊在華南地區(qū)率先開展了腎癌的機器人手術(shù)治療

在臨床工作中碰到的、難以解決的棘手問題激發(fā)了我們從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的強烈愿望。局限性腎癌手術(shù)后如何選擇適當(dāng)?shù)脑\療措施，一直是泌尿外科醫(yī)生關(guān)注和困惑的一個問題,這也是我們臨床中經(jīng)常碰到的一個難題。臨床TNM分期I、II期的患者中有25%-30%將出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，但這部分患者因臨床指標(biāo)無法識別而未得到任何積極的干預(yù)來降低復(fù)發(fā)風(fēng)險；III期患者中，有50%患者并不出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，但這些患者因臨床指標(biāo)無識法別而常常被建議接受昂貴的輔助靶向治療。正是因為臨床病理指標(biāo)預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)準(zhǔn)確度的不足制約了個體化、精準(zhǔn)化診療措施的開展，因此有的患者會被“高估”復(fù)發(fā)風(fēng)險，從而出現(xiàn)“陪打針”、“陪吃藥”等過度治療的情況；也有人因為被“低估”了復(fù)發(fā)風(fēng)險，而出現(xiàn)治療不足的問題。

針對TNM分期預(yù)測準(zhǔn)確度的不足，參照其他癌癥的分子檢測方法，我們也想在腎癌方面開展這方面的研究，以提高預(yù)測準(zhǔn)確度，這是我們提出建立分子預(yù)測模型的出發(fā)點。（注：指南，指權(quán)威醫(yī)學(xué)專家整合最新的臨床研究成果，制定的疾病診療指南，給各級臨床醫(yī)師提供專業(yè)的循證醫(yī)學(xué)意見。TNM分期系統(tǒng)是目前國際上最為通用的腫瘤分期系統(tǒng)。其中T代指腫瘤Tumor,N代指區(qū)域淋巴結(jié)Regional Lymph Node，M代指轉(zhuǎn)移Metastasis。）

羅俊航教授講解腎癌復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型的建立及應(yīng)用

記：與以往腎癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的分子預(yù)測模型相比，該模型具有哪些優(yōu)點？

羅：在腫瘤界，我們首次創(chuàng)新性地建立了基于單核苷酸多態(tài)性（SNP）的預(yù)后預(yù)測模型，這不同于以前基于基因表達（mRNA）的預(yù)測模型探索。做分子檢測的目標(biāo)除了提高準(zhǔn)確度之外，臨床的實用性、方便性也是我們的重要考量。有些技術(shù)的開發(fā)并沒有考慮臨床的推廣，作為臨床醫(yī)生主導(dǎo)的科研團隊，我們更看重的是如何推廣臨床實用性更強的科研成果。為了達到這一目標(biāo)，首先是獲得更具實用性的石蠟標(biāo)本。做完手術(shù)的病人標(biāo)本我們都是有的，每一級的醫(yī)院做手術(shù)都會保存這些石蠟標(biāo)本，用這些標(biāo)本取樣提取DNA臨床效果更強，與以往基于冰凍標(biāo)本的檢測相比，這種標(biāo)本研究更具實用性。第二，在檢測的實用性方面，2015年美國克利夫蘭診所已設(shè)計了一個分子預(yù)測模型，通過16個基因的mRNA表達來做一個定量的分析，但是做的時候發(fā)現(xiàn)一個問題，表達量的絕對數(shù)在每個病人之間波動很大，需要一些參考基因來校正所檢測出來的絕對值，校正之后做一個相對數(shù)才能用。16個基因數(shù)量較多，考慮起來也許有不完善的地方，在臨床檢測上實用性有所欠缺?？紤]到檢測起來病人之間絕對值不會很大，不需要檢測16個基因，數(shù)量上能不能更少一點。故我們據(jù)此建立了新的模型，該模型比起國外的來說更有實用性，表現(xiàn)在兩個方面，第一，我們使用6個位點，減少了臨床的檢測工作量。第二，我們檢測的單核苷酸多態(tài)只有三種狀態(tài)，如同我們馬路上的紅綠黃燈，檢測出來三種狀態(tài)，不是一個絕對數(shù)，而是通過與自己的參照物作比較得出來的一個相對數(shù)，所以不存在個體之間大的波動。這是一個定性的檢測而不是定量的檢測，它會告訴你紅綠黃燈三種狀態(tài)，而不是一連串七彩的色譜，通過比對才能確定是什么顏色，所以測出來的結(jié)果更加鮮明、確定，在推進科學(xué)研究往臨床轉(zhuǎn)化方面更加邁進了一步。作為臨床醫(yī)生，最終還是要回到臨床本身，審稿專家把我們的模型跟以往的模型比較之后，一致認(rèn)為我們在臨床轉(zhuǎn)化方面更前進了一步，具有創(chuàng)新性，最終被《柳葉刀·腫瘤》雜志接收。這也是國內(nèi)泌尿外科界首次在《柳葉刀》系列雜志發(fā)表研究成果。

記：從科研思路的提出到最后成果的取得，團隊總共花費了多長時間？期間主要做了哪些工作、遇到了哪些難題、這些難題是如何克服的？

羅：十幾年以來我們一直都在做腎癌研究，因為有前期積累， 2015年便提出了這個想法。2016年初，國家重點研發(fā)計劃首次設(shè)立了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點專項。我們發(fā)現(xiàn)我們的想法及前期研究基礎(chǔ)與指南非常匹配，故萌發(fā)了申報的念頭。我們碰到的第一個難題就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點專項要求整合全國各大區(qū)域頂尖醫(yī)院最優(yōu)質(zhì)的資源來展開多中心精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。那時我剛滿四十歲又無任何行政職務(wù)，各大區(qū)域頂尖醫(yī)院泌尿外科主任前輩們愿意加入我這位初出茅廬的青年醫(yī)生的項目嗎？對此我有些擔(dān)憂。那段時間我奔波于北京、上海、武漢、長沙、西安等各大城市，向業(yè)界前輩們闡述我們做腎癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的理念和目標(biāo)，得到了大家的認(rèn)可和支持，北大醫(yī)院、仁濟醫(yī)院、同濟醫(yī)院、湘雅醫(yī)院、西安交大一附院等各大區(qū)域頂級醫(yī)院泌尿外科加入了我們的研究項目。我們碰到的第二個難題就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究需要展開跨學(xué)科跨領(lǐng)域的合作。研究需要臨床、病理、生物信息學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)和分子生物學(xué)等多個領(lǐng)域?qū)W專家的通力合作?？上驳氖俏覀冊陂L期的合作中建立了良好高效的溝通和解決問題的機制，經(jīng)過三年多日日夜夜的奮戰(zhàn)和共同努力，我們團隊牽頭組織的國內(nèi)多中心腎癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究成果刊登在國際頂級醫(yī)學(xué)雜志，《柳葉刀·腫瘤》同期刊登了國際著名泌尿外科專家Yair Lotan教授述評，指出該分子預(yù)測模型對局限性腎癌術(shù)后個體化精準(zhǔn)診療決策的制定具有重要作用，能避免“一刀切”的治療方案導(dǎo)致臨床上的過度治療或者治療不足。

我們研究成果的取得離不開學(xué)校和醫(yī)院良好的人才引培制度和人才支持計劃。陳文芳主任醫(yī)師留學(xué)美國西南醫(yī)學(xué)中心，腎癌研究成果以第一作者發(fā)表在Nature主刊；李博教授在美國賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院留學(xué)期間腎癌研究成果以第一作者發(fā)表在Nature主刊，郭劍平教授在美國哈佛大學(xué)留學(xué)期間腎癌研究成果以第一作者發(fā)表在Science。我們研究成果的取得也和醫(yī)院“三個三”、“五個五”工程項目，搭建平臺，創(chuàng)建精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院，大項目的孕育等舉措是分不開的。

記：作為國家重點研發(fā)計劃腎癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點專項首席專家，能否談?wù)勀鷮珳?zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的看法？

羅：我們第一個拿到腎癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點專項之后，引起了國內(nèi)同行高度關(guān)注，這個項目也是迄今為止國內(nèi)唯一一個腎癌方面的重點專項，我們關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念和研究思路也得到了國內(nèi)專家同行的認(rèn)可。作為泌尿外科醫(yī)生，我們的第一要務(wù)是把刀開好，陳煒教授帶領(lǐng)我們不斷探索手術(shù)微創(chuàng)化、精準(zhǔn)化，例如運用達芬奇機器人。達芬奇手術(shù)機器人是目前外科系統(tǒng)中最復(fù)雜、最昂貴、最精確的手術(shù)系統(tǒng)之一。手術(shù)者坐于主刀操作臺前，通過傳感器操作機械臂進行移動、捏夾、拉扯、打結(jié)等各種動作，完成傳統(tǒng)腹腔鏡系統(tǒng)難以勝任的高難度手術(shù)。目前，廣東省內(nèi)共有4臺達芬奇手術(shù)機器人，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院是華南地區(qū)首家引進該設(shè)備的醫(yī)療機構(gòu)。我們團隊目前已利用達芬奇機器人熟練開展腎部分切除術(shù)、前列腺癌根治術(shù)、全膀胱切除等泌尿系統(tǒng)腫瘤手術(shù)以及腎盂輸尿管交界處狹窄、先天性巨輸尿管、重復(fù)腎盂輸尿管畸形等泌尿系統(tǒng)先天畸形疾病手術(shù)，已經(jīng)在華南地區(qū)泌尿外科界率先做到了手術(shù)的精準(zhǔn)化。

陳煒教授與達芬奇機器人

但是作為外科醫(yī)生，我們不僅追求手術(shù)的精準(zhǔn)化、微創(chuàng)化，制定術(shù)前術(shù)后精準(zhǔn)的診療方案更是我們進一步的追求。我們建立的腎癌分子預(yù)測模型就是以制定更精準(zhǔn)的術(shù)后診療方案為目標(biāo)的。作為外科醫(yī)生要以謙卑的心來對待病人、對待醫(yī)學(xué)，不要以為開刀開好了，就萬事大吉，其實還有很多術(shù)前術(shù)后的診療難題困擾著我們外科醫(yī)生和患者。若以謙卑的態(tài)度待之，把它當(dāng)成自己的責(zé)任和任務(wù)，你就容易對醫(yī)學(xué)研究產(chǎn)生興趣，只有通過研究才能找到這些問題更精準(zhǔn)的解決辦法，而并不是臨床上做多了就自然而然會精準(zhǔn)。如果對臨床面對的難題和困惑抱著事不關(guān)己的態(tài)度，只是把科研當(dāng)作外科醫(yī)生晉升的手段，那就不會對科研產(chǎn)生真正的興趣，就難以有創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)。這是我做精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的一些看法和體會。

羅俊航教授團隊進行日常查房工作

記：能否對團隊的其他科研成果及學(xué)術(shù)影響作簡要介紹?

羅：我們團隊近十年發(fā)表SCI的文章超過50篇，總影響分?jǐn)?shù)超過300分，其中兩篇影響因子超過30分。承擔(dān)國家級和省部級科研項目20多項，獲得發(fā)明專利5項。團隊在腎癌轉(zhuǎn)移與靶向治療耐藥的分子預(yù)測與分子機制研究上取得突破性成果，被最新版歐洲泌尿外科協(xié)會腎癌指南引用；關(guān)于早期腎癌微創(chuàng)手術(shù)治療的研究成果被最新版美國NCCN腎癌指南引用，系列研究成果有助于更準(zhǔn)確制定腎癌手術(shù)方式、術(shù)后輔助治療及靶向治療和免疫治療等治療決策。

記：能否介紹團隊下一步的目標(biāo)與展望？

羅：一方面，尋找大的數(shù)據(jù)支撐，使我們建立的分子預(yù)測系統(tǒng)越來越穩(wěn)定，預(yù)測越來越準(zhǔn)，最終轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，更精準(zhǔn)指導(dǎo)腎癌術(shù)后的個體化診療。另一方面，深入研究腎癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機制，尋找新的干預(yù)靶點。