近日，我校附屬第三醫(yī)院肝病實驗室主任黃月華教授和附屬腫瘤防治中心陳敏山教授團隊在生物醫(yī)學(xué)1區(qū)雜志Theranostics（2018 IF：8.063）上發(fā)表論文，揭示了鈣周期素結(jié)合蛋白CACYBP促進肝癌細(xì)胞生長增殖的新機制，該研究為肝癌新型診療靶點開發(fā)提供了新思路。
據(jù)統(tǒng)計，全世界范圍內(nèi)每年約有80萬人死于肝癌。我國是“肝癌大國”，肝癌發(fā)病率和死亡率更是占全球一半以上。目前由于缺乏有效的早期篩查手段和治療方式，肝癌病人的5年生存率仍然很低。因此，探索新的肝癌發(fā)生進展機制，對于研發(fā)新型肝癌診療手段有著重要意義。
鈣周期素結(jié)合蛋白CACYBP（Calcyclin binding protein）作為銜接蛋白，通過結(jié)合不同的蛋白底物，廣泛參與對細(xì)胞增殖、分化、骨架重排、底物泛素化修飾等多種細(xì)胞進程的調(diào)控。根據(jù)以往報道，CACYBP在多種腫瘤組織中高表達(dá)，例如腸癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌等，并且能促進腫瘤進展。但是CACYBP在肝癌中的作用未見報道。
在肝癌細(xì)胞中，高表達(dá)的CACYBP通過調(diào)控P27Kip1的細(xì)胞定位，促進細(xì)胞周期，從而加速肝癌細(xì)胞的生長增殖
能力；但在正常肝上皮細(xì)胞中，RNF41作為CACYBP上游特異的E3泛素連接酶對這一過程具有抑制作用。
在該研究中，研究人員運用生物信息學(xué)分析疊加肝癌隊列標(biāo)本驗證證實CACYBP在肝癌組織中高表達(dá)，且高表達(dá)CACYBP的肝癌病人總生存時間及無疾病進展時間更短，預(yù)后更差；而通過體外細(xì)胞實驗及小鼠模型發(fā)現(xiàn)缺失CACYBP的肝癌細(xì)胞株在體內(nèi)和體外的生長增殖能力顯著減弱。為了研究CACYBP調(diào)控肝癌生長的分子機制，研究人員利用串聯(lián)親和純化連用質(zhì)譜技術(shù)，首次鑒定出環(huán)指蛋白41（RNF41）與CACYBP相互作用，并通過泛素化實驗及放線菌酮追蹤檢測證實RNF41為CACYBP上游特異的E3泛素連接酶，在肝癌細(xì)胞中促進CACYBP的降解，且兩者在肝癌組織中的表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CACYBP促進Ser10磷酸化使P27Kip1存留在胞漿中，從而加速細(xì)胞周期，促進肝癌細(xì)胞生長增殖，而RNF41對這一過程具有抑制作用。
該研究結(jié)合生物信息學(xué)分析、肝癌隊列標(biāo)本、細(xì)胞功能及分子機制驗證，一方面揭示了CACYBP促進肝癌生長增殖的上下游分子機制，另一方面為開發(fā)新型肝癌診療靶點提供了理論依據(jù)。
附屬第三醫(yī)院肝病實驗室助理研究員練一帆博士、博士后黃彥霖博士及腫瘤防治中心張耀軍副教授為論文的第一作者，黃月華教授和陳敏山教授為論文通訊作者。課題受到國家自然科學(xué)基金（81872006）及廣東省自然科學(xué)基金（2018A030313592）等項目的資助。
