神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)可塑性是指當神經(jīng)元突觸傳遞或興奮性持續(xù)改變時，細胞會代償性誘導(dǎo)突觸傳遞或興奮性向與原有變化相反的方向調(diào)整，從而使得突觸傳遞或興奮性維持在相對穩(wěn)定的水平，以保證神經(jīng)元和神經(jīng)環(huán)路正常信息傳遞。神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)可塑性參與調(diào)控多種重要生理功能，如在覺醒-睡眠周期中，神經(jīng)元放電出現(xiàn)持續(xù)性改變，其可通過穩(wěn)態(tài)可塑性調(diào)控突觸的結(jié)構(gòu)和功能。穩(wěn)態(tài)可塑性異常也與自閉癥等神經(jīng)/精神疾病相關(guān)，穩(wěn)態(tài)可塑性在自閉癥小鼠模型中存在異常，被認為是自閉癥產(chǎn)生的分子機制之一。
自上世紀90年代Gina Turrigiano和Eve Marder等提出穩(wěn)態(tài)可塑性概念以來，針對突觸傳遞穩(wěn)態(tài)方面的研究已取得較大進展，但有關(guān)興奮性穩(wěn)態(tài)的研究一直未有突破。
近日，我校中山醫(yī)學院李勃興教授團隊與紐約大學Richard W. Tsien教授團隊合作發(fā)現(xiàn)了興奮性穩(wěn)態(tài)調(diào)控的分子機制。課題組使用鈉通道阻斷劑（TTX）阻斷動作電位以模擬神經(jīng)元興奮性的長期降低。在TTX撤除后，動作電位的持續(xù)時間顯著延長，神經(jīng)元興奮性代償性增加，提示神經(jīng)元出現(xiàn)了興奮性穩(wěn)態(tài)調(diào)控現(xiàn)象。機制研究發(fā)現(xiàn)，上述興奮性穩(wěn)態(tài)調(diào)控是由于Nova-2介導(dǎo)的鉀通道（BK通道）mRNA選擇性剪切降低所致。
圖1. 調(diào)控神經(jīng)元興奮性穩(wěn)態(tài)的信號通路示意圖
值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)長時間TTX處理神經(jīng)元時，雖然神經(jīng)元胞體不會產(chǎn)生動作電位，但是神經(jīng)元突觸卻產(chǎn)生了明顯去極化，足以激活突觸部位的L-型鈣通道。后者通過其下游的鈣調(diào)蛋白激酶（βCaMKK和CaMKIV）將信息傳遞入細胞核，引起Nova-2磷酸化并向核外遷移，導(dǎo)致其介導(dǎo)的BK通道m(xù)RNA選擇性剪切下降（圖1）。
圖2. 穩(wěn)態(tài)反饋環(huán)路
上述研究為近30年前提出的“穩(wěn)態(tài)反饋環(huán)路”假說提供了完整證據(jù)（圖2）。考慮到該信號通路中多個分子（AMPA受體、L-型鈣通道、鈣調(diào)蛋白激酶家族、Nova-2、BK通道）與自閉癥、精神分裂癥、抑郁癥等神經(jīng)/精神疾病密切相關(guān)，提示該通路的異?？赡苁巧鲜黾膊“l(fā)生的重要機制。
上述創(chuàng)新性工作最近被Cell雜志接受并已在線發(fā)表“Neuronal inactivity co-opts LTP machinery to drive potassium channel splicing and homeostatic spike widening”，中山醫(yī)學院李勃興教授和紐約大學Richard W. Tsien教授為共同通訊作者，中山醫(yī)學院黃瀲滟教授、孫逸仙紀念醫(yī)院助理研究員羅爭意博士、2018級博士研究生魏川川同學和2018級碩士研究生游思坤同學對該研究具有重要貢獻。該研究得到國家及廣東省多項科研經(jīng)費資助。
